Semasa Perang Dunia II, Tentera Darat Amerika Syarikat perlu melalui lintasan balistik, sehingga banyak wanita dipekerjakan untuk tugas ini dan Holberton ialah salah seorang daripadanya. Beliau dipekerjakan oleh Moore School of Engineering untuk bekerja sebagai "computor" dan dipilih menjadi salah seorang daripada enam wanita untuk mengaturcara ENIAC. Beliau tergolong sebagai orang yang "subprofesional", Holberton bersama dengan Kay McNulty, Marlyn Wescoff, Ruth Lichterman, Betty Jean Jennings, dan Fran Bilas, mengaturcara ENIAC untuk melalui lintasan balistik secara elektronik di Makmal Penyelidikan Balistik (BRL), Tentera Darat AS.

Pada awalnya, keran ENIAC dirahsiakan, maka wanita hanya dibenarkan untuk bekerja dengan cetak biru dan diagram kawat untuk mengaturcaranya. Sepanjang bekerja di ENIAC, beliau memiliki banyak idea produktif yang datang kepadanya semalaman, beliau berbincang pada pengaturcara lain dengan menyatakan bahawa beliau "memecahkan lebih banyak masalah dalam tidurnya daripada orang lain yang bangun."[4]

ENIAC dilancarkan pada 15 Februari 1946, di Universiti Pennsylvania.[5][6] Harganya sekitar $ 487.000, atau setara dengan $7.195.000 pada tahun 2019.[6]

Setelah Perang Dunia II berakhir, Holberton bekerja di Remington Rand dan Biro Standarisasi Nasional. Beliau ialah Ketua Cabang Penyelidikan Pengaturcaraan dan Makmal Matematik Terapan di David Taylor Model Basin pada tahun 1959. Beliau membantu mengembangkan UNIVAC, mereka panel kawalan yang dapat menempatkan pad kekunci numerik di sebelah papan kekunci dan meminta jurutera untuk dapat menggantikan luarab hitam Univac dan menggantinya dengan krem kelabu yang menjadi warna universal komputer saat itu.[7]

Holberton ialah salah seorang dari penulis sistem pengaturcara generatif pertama (SORT/MERGE). Holberton menggunakan timbunan permainan untuk membangunkan pohon keputusan untuk fungsi seperti binari, dan menulis kod menggunakan sepuluh pemacu pita untuk membaca dan menulis data yang diperlukan semasa proses tersebut.[8] Beliau juga menulis paket analisis statistik pertama, yang digunakan untuk Sensus AS 1950.

Pada tahun 1953 beliau dilantik sebagai penyelia pengaturcaraan lanjutan di makmal Matematik Gunaan Tentera Laut Amerika Syarikat di Maryland, di mana Holberton tinggal sehingga 1966.[4] Holberton bekerja dengan John Mauchly untuk membangunkan set instruksi C-10 untuk BINAC, yang dianggap sebagai prototaip dari semua bahasa pengaturcaraan moden. Beliau turut serta dalam pembangunan piawaian awal untuk bahasa pengaturcaraab COBOL dan FORTRAN bersama Grace Hopper.[9] Kemudian, sebagai pegawai Biro Piawaian Nasional, beliau sangat aktif dalam dua semakan pertama piawaia bahasa pemrograman Fortran ("FORTRAN 77" dan "Fortran 90").